Szénhidrátok és heterociklusok kémiája

alprojektvezető: Dr. Juhász László

 I. Alprojekt felépítése:

1. Szénhidrátok munkacsoport

vezető: Dr. Somsák László

2. Oligoszacharidok munkacsoport

vezető: Dr. Borbás Anikó

3. Heterociklusok munkacsoport

vezető: Dr. Kurtán Tibor

II. Célkitűzések:

1. Szénhidrátok átalakítása anyagcsere-, idegrendszeri, daganatos, szív-érrendszeri, valamint mikrobák okozta betegségek kezelésére alkalmas vegyületekké.

a. Glikoenzim inhibitorok, mint gyógyszerjelöltek. A különböző betegségek kialakulása szempontjából fontos glikoenzimek működésének gátlása terápiás beavatkozások lehetőségét teremti meg.

• A glikogén foszforiláz gátlása a 2. típusú cukorbetegség új megközelítésű kezelési módszerének kidolgozásához vezethet. Az inhibitorok felhasználása agyi és szívizom iszkémiák, más szív-érrendszeri rendellenességek kezelésében, a daganatnövekedés befolyásolásában is várható.
• Az O-GlcNAc-transzferáz (OGT) és az O-GlcNAcáz (OGA) enzimek a fehérje-monoglikozilezés, az O-GlcNAc egységek beépítése, illetve lehasítása révén kapcsolatban állnak egyebek között szív-érrendszeri zavarokkal, a 2. típusú diabetesszel, az Alzheimer-kór kialakulásával, és a hősokk fehérjék aktiválásával.

Ezen enzimek gátlószereit szerkezet alapú inhibitor-tervezéssel, krisztallográfiai és/vagy NMR fehérjeszerkezet-meghatározás és molekuláris dokkolások segítségével tervezzük meg. Szintézisükhöz új kémiai átalakítások fejlesztése és részletes tanulmányozása is szükséges (pl. 1-C-szubsztituált glikálok és exoglikálok átalakításai, keresztkapcsolási reakciók szénhidrátokkal, spirociklusok és C-glikozil vegyületek szintézise).

b. Antiadhéziós terápiák multivalens szénhidrátokkal. A multidrug-rezisztens baktériumok és a neuraminidázgátló szereknek ellenálló influenza vírusok terápiájában ígéretes lehetőség a kórokozók megtelepedésének gátlása. Tervezzük önszerveződő hemagglutinin-gátló sziálsavszármazékok mint influenza-ellenes szerek szintézisét. Antibakteriális hatóanyagok vagy diagnosztikumok kifejlesztésére multivalens szénhidrátszármazékokat állítunk elő, és vizsgáljuk lektinekkel való kölcsönhatásukat.

c. Véralvadásgátló oligoszacharidok. Antikoaguláns aktivitású heparinoid oligoszacharidok és oligoszacharid-szulfonsavak előállítása, melyektől angiogenezis-gátló és antimetasztatikus hatást is várunk.

d. Parazitákra ható szénhidrátok. Egyes kén és szelén tartalmú szénhidrát származékok a (szub)trópusi megbetegedéseket (pl: Chagas-kór, afrikai álomkór) okozó Trypanosoma egysejtűekkel szemben mutatnak biológiai aktivitást. Új vegyületek előállításával e hatásokat optimalizáljuk. Kötődésüket lektinekhez és más fehérjékhez ITC és NMR módszerekkel tanulmányozzuk.

2. Szintetikus és sztereokémiai vizsgálatok idegsejtvédő, sejtosztódás-gátló, cukorbetegség és elhízás ellen alkalmazható heterociklusok és természetes vegyületek körében.

a. Heterociklusok szintézise és keresztkapcsolási reakcióik. Királis, benzokondenzált O-, N- és O,N-heterociklusokat állítunk elő neurodegeneratív betegségek; pl. Alzheimer-kór elleni alkalmazásra, protein tirozinfoszfatáz 1B (PTP1B) szelektív gátlására (2. típusú diabetes, elhízás), valamint humán in vitro sejtosztódás-gátlás vizsgálatára. Alkenil, aril, heteroaril, alkil- és arilamino csoportokkal szubsztituált O-heterociklusokat állítunk elő katalitikus keresztkapcsolási reakciókkal sejtosztódás-gátlási és antifungális vizsgálatokra.

b. Heterociklusos vegyületek sztereokémiai vizsgálata. Szerkezet-hatás összefüggések feltárásához és új, aktívabb hatóanyagok tervezéséhez kiroptikai (ORD-ECD-VCD) és számításos kémiai módszerek kombinációját alkalmazzuk az alábbi feladatokra:

• Farmakológiailag aktív vegyületek sztereokémiájának meghatározása;
• Bioaktív szintetikus vegyületek abszolút konfigurációjának meghatározása;
• Szilárd fázisú ECD és VCD vizsgálatok révén oldat és szilárd fázisú        konformerek szerkezetének összehasonlítása.

III. Várható eredmények:

• Szintetikus, szerkezetvizsgálati és kémiai biológiai kutatásaink eredményeként anyagcsere-, idegrendszeri-, daganatos-, szív-érrendszeri-, valamint mikrobák okozta betegségek kezelésére felhasználható vezérmolekulák azonosítására és tulajdonságaik részletes feltárására kerül sor.
• A (nép)betegségek terápiájának fejlesztése új hatásmechanizmusú vegyületek szintézisét igényli. Az elhízás (a második leggyakoribb egészségügyi probléma) megelőzésében és kezelésében a glikoenzimek jobb megismerésének döntő szerepe van.
• Az eredményeket minden területen (szintézisek, biotechnológia, katalízis, stb.) beépítjük oktatási programjainkba.

IV. Infrastruktúra:

ChirallR-2x MIR FT-VCD

A műszer beszerzésével lényegesen bővül és nemzetközi szintre lép a térszerkezeti/kiroptikai kutatólaboratórium. A készülék kiegészíti a DE meglevő kiroptikai műszereit és kvantumkémiai számítási potenciálját, és új típusú eredmények elérését teszi lehetővé a sztereokémiai vizsgálatokban.

Jasco V-750 UV-VIS spektrofotométer

Az UV-VIS spektrofotométer az egyik első eszköze a szintézis vagy tisztítás kapcsán előállított vegyületek szerkezet felderítésében. Egyszerű, olcsó és gyors eszköz, ezáltal hatékonyabbá teszi a további vizsgálatok tervezését jelentsen ez mind spektroszkópiai mind szintetikus vizsgálatokat. A technika jól alkalmazható az oktatásban, a hallgatók modern eszközökkel való napi szintű megismertetése elengedhetetlen a színvonalas oktatás fenntartására. A fotometriás mérésekkel nyert adatok segítenek a további módszerek kidolgozásában, mind a folyadékkromatográfiás elválasztás, mind pedig a tisztítási, előállítási folyamatok hatékonyabbá tételében.

Jasco P-2000 polariméter

A szerves vegyületek sztereokémiai vizsgálata során azok optikai forgatóképessége egy nélkülözhetetlen adat e vegyületek ilyenformán történő jellemzése során. Az abszolút konfigurációk meghatározása során könnyebbé és pontosabbá válik az ilyen irányú vizsgálatok kivitelezése. Mivel gyors analitikai vizsgálat, a kísérletezés korai fázisában információt kaphatunk a minta optikai aktivitásának mértékéről, irányáról, ezáltal a vegyületek szintézise során egy gyors visszacsatolást nyújt a szintézisek jó irányban folynak-e, van-e optikai aktivitás az adott körülmények között. Számos irodalmi adat áll rendelkezésre a vegyületek széles körét tekintve, ezáltal adott esetben egy gyors megerősítést nyerhetünk az előállított vegyületeinkről, illetve az új vegyületek jellemzése és publikálása során ennek az értéknek a szerepeltetése növeli az ilyen irányú ismeretanyagot.

Agilent 1260 Infinity ELSD_DAD

Analitikai és preparatív HPLC, UV, ref. index detektorral: A kombinált preparatív HPLC rendszer két detektálási lehetőséggel és terhelhetősége (adott esetben egyszerre 1-5 gramm anyag tisztítására is alkalmas) révén egyedülálló az Intézetben. A rendszer részét képező analitikai lépték és az erre a célra fejlesztett szoftver lehetővé teszi az analitikai léptékről preparatívra való skálázást automatikus módon. Az univerzális detektálási lehetőségek biztosítják, hogy a pályázat bármely csoportja a céljainak megfelelő elválasztást elvégezhesse. A nagy áteresztőképességű tisztítási eljárás utat nyit eddig nehezen elérhető vagy drágán előállítható vegyületek tiszta formában való kinyerésére. A kolonnák cserélésével akár optikai izomerek grammos mennyiségben való preparálása is biztosított, ami hiánypótló adott esetben, valamint a leggyorsabb módja ilyen izomerek tiszta formában történő előállításának. Egy másik, sarkalatos ponton szintén hiánypótló, nevezetesen a vegyületek biológiai vizsgálatra való bocsájtása során szükséges minőség és mennyiség elérhetővé válik ezáltal.

A módszer alkalmazása az oktatásban értékesebbé teszi a végzett hallgatóink szakmaiságát, az iparban ugyanis bevett eljárásként alkalmazzák.

Asia 220 flowchem szerves kémiai reaktor rendszer

A flow-chem szintetikus rendszer beszerzésével az eddigieknél lényegesen magasabb minőségi szinten, gyorsabban és kémiai szempontból is hatékonyabban tudjuk vizsgálni és megvalósítani a tervezett szintéziseket akár mikroreaktorokban, vagy szilárd és folyadék fázisban egyaránt. A berendezés alkalmazható a szintetikus szerves kémia számos területén így a pályázatban résztvevő szerves szintetikus csoportok egyaránt használhatják. Mindemellett azonban egyik fő célunk, hogy felderítsük az alkalmazhatóságát a szénhidrát kémia területén is, mivel az ezen a területen való alkalmazása még kevésbé vizsgált és felderített szakirodalomban.